APOPTOSE

Les mitochondries sont au carrefour de la régulation de l’apoptose (mort cellulaire programmée).
Elles ont la capacité d’intégrer :

- les perturbations de l’homéostasie intracellulaire qui sont des signaux de stress cellulaire (diminution de l’apport en nutriments, accumulation des espèces réactives de l’oxygène, déséquilibre ionique, désorganisation du cytosquelette, ADN endommagé…). C’est la voie « intrinsèque ».

- des stimuli extracellulaires (cytokines). C’est la voie « extrinsèque ».

En réponse à ces signaux la cellule s’engage dans la voie apoptotique que l’on peut résumer schématiquement en 2 étapes :

- augmentation de la perméabilité des membranes mitochondriales

- activation d’hydrolases cataboliques

• 1. Augmentation de la perméabilité

Lors de la phase de déclenchement du processus apoptotique, des seconds messagers s’accumulent dans la cellule et vont augmenter la perméabilité des membranes mitochondriales. Ces seconds messagers sont ceux de la réponse aux perturbations de l’homéostasie cellulaire.

La perméabilisation de la membrane est réalisée par un groupe de facteurs hétérogène (agents non protéiques et protéiques). Il y a cependant lieu de distinguer deux groupes de protéines qui ont un rôle majeur:

- les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl2, en particulier Bcl2 et Bcl-X_L. Elles sont normalement présentes dans la membrane mitochondriale externe et exercent un effet inhibiteur sur la perméabilisation de la membrane.

- les protéines pro-apototiquesde la famille Bcl2, en particulier Bax Bad et Bak. Elles sont normalement présentes dans le cytosol. En réponse à un signal apoptotique elles s’insèrent dans la membrane mitochondriale externe en formant des oligomères et inactivent les protéines anti-apoptotiques. Il semble qu’elles soient responsables de la formation de « pores ».

C’est le rapport du nombre de molécules pro-apoptotiques/anti-apototiques qui va contrôler la perméabilité membranaire et par là même engager ou non la cellule vers le programme d’apoptose.

Il faut noter que certaines protéines virales (homologues de Bcl2) ou bactériennes peuvent aussi agir directement sur les membranes mitochondriales et modifier leur perméabilité. La protéine X de l’hépatite virale en est un exemple.

2. Activation d’hydrolases cataboliques

Il s’agit principalement d’activation de caspases. Ce sont des protéines à cystéines, spécifiques de l’apoptose, qui clivent leurs substrats respectifs auprès des résidus aspartate. Leur activation est la conséquence du passage du cytochrome c de l’espace intermembranaire vers le cytosol, favorisé par la perméabilisation de la membrane externe. En quittant l’espace intermembranaire il interagit (interaction allostérique) avec une pro-caspase (pro-caspase 9) et l’active (caspase 9). Il s’ensuit une cascade d’activations de caspases qui ont une activité protéolytique. Plusieurs théories sont avancées concernant son passage au travers la membrane externe. Il pourrait emprunter :

- le pore de perméabilité temporaire (PTP) qui est un complexe jonctionnel ANT / VDAC .

- le pore formé par les molécules apoptotiques (Bax).

Il existe une autre voie qui participe à l’apoptose et qui est indépendante de l’activation des caspases. La perméabilisation de la membrane externe permet le passage d’une autre protéine intermembranaire vers le cytosol : l’AIF (Apoptosis Inducing Factor). Cette protéine est transloquée vers le noyau et, en se liant à l’ADN, elle induit la condensation de la chromatine.

L’apoptose reste un phénomène complexe et ordonné dans l’espace et le temps. De nombreuses questions relatives aux mécanismes moléculaires de la phase de décision mitochondriale de l’apoptose et de la perméabilisation des membranes sont à résoudre. Par ailleurs, en plaçant le cytochrome c au centre du processus d’apoptose, il est important de savoir comment sa libération est initiée et régulée. Enfin est-ce une libération partielle avec des effets locaux ou un phénomène global ?

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